Omstreeks 1220 werd buiten de stadmuren van ’s-Hertogenbosch begonnen met de bouw een romaanse kerk. Dit in baksteen opgetrokken kerkje was toegewijd aan de evangelist Sint-Jan. In 1380 werd op de plaats van dit kerkje begonnen met de bouw van de gotische Sint-Jan. Het ontwerp van de kerk was van de hand van Willem van Kessel, de eerste bouwmeester. Onder zijn leiding werden achtereenvolgens het hoogkoor, de kooromgang en de straalkapellen voltooid. Van 1480 tot 1496 werd onder leiding van Alart Duhamel de Sacramentskapel toegevoegd. Deze rijk versierde kapel was in gebruik bij de Illustere Lieve Vrouwenbroederschap. Dit genootschap, ook wel Zwanenbroederschap genoemd, vanwege de zwanen die soms bij het banket werd geserveerd, was opgericht uit verering voor Maria en had in heel West- Europa leden. Een van die leden was Jeroen Bosch, die tussen 1488 en 1489 de luiken van het altaarretabel van de hand van beeldsnijder Adriaen van Wesel, schilderde. Ook de fantasierijke figuren op de luchtbogen van de kerk doen sterk denken aan het werk van de beroemde Bosschenaar. Het 115 meter lange en 62 meter brede gebouw is aan de binnen– en buitenkant versierd met zo’n 600 beelden. Een daarvan is het beeld van Onze Zoete Lieve Vrouw. Volgens het in de Sint-Jan aanwezige Mirakelenboek werd dit beeld omstreeks 1380 in de bouwloods bij de in aanbouw zijnde kerk gevonden. Rond dit beeld deden zich volgens de overleveringen een aantal wonderen voor die maakten dat ’s-Hertogenbosch uitgegroeide tot bedevaartplaats. De gulle bijdragen van de bedevaartgangers zorgde samen met de economische groei van de stad voor een voorspoedige bouw van de kerk. In 1505 werd de oorspronkelijke romaanse kerk afgebroken met uitzondering van het onderste gedeelte van de toren, dat deel ging uitmaken van de Westtoren van de Sint-Jan. Door de jaren heen werd de kerk verfraaid met tal van bijzondere inventarisstukken zoals de koorbanken met zeer fraai houtsnijwerk, de uit de tweede helft van de zestiende eeuw stammende preekstoel, het door meester Aert van Tricht vervaardigde koperen doopvont uit 1492 en het prachtig gesneden altaar dat omstreeks 1500 door een anonieme kunstenaar werd gemaakt in Antwerpen. De bouwstijl van de Sint Jan vertoonde veel overeenkomsten met andere kerken in het hertogdom Brabant zoals die in Mechelen, Leuven en Antwerpen en wordt ook wel Brabantse gotiek genoemd. Hoewel er nog plannen lagen om de Sint Jan verder uit te bouwen werden deze voornemens vanwege de economische neergang niet meer ten uitvoer gebracht. De bouw van de kerk bereikte dan ook in 1530 zijn voltooiing. Op 12 mei 1559 werd de Sint-Jan tot kathedraal verheven nadat paus Paulus IV het bisdom 's-Hertogenbosch had opgericht.
     Toen de reformatie in de zomer van 1566 ’s-Hertogenbosch bereikte eisten de hervormers katholieke kerkgebouwen op voor hun godsdienstuitoefening. Op 22 augustus kwamen de tegenstellingen tussen katholieken en hervormden tot uitbarsting. Een menigte antiklerikale Bosschenaren drong de Sint-Jan binnen en vernielde tijdens de daarop volgende Beeldenstorm vele kostbare beelden, boeken en kerkmeubels. Na verloop van tijd kregen de katholieken met steun van de regering in Brussel de overhand, waarna de hervormden in april 1577 massaal de stad verlieten. De godsdienststrijd speelde volgens sommige tijdgenoten ook een rol bij de ramp die zich op 25 juli 1584 voltrok. Nadat overdag het Te Deum Laudamus in de Sint Jan was gezongen naar aanleiding van de moord op Willem van Oranje, de vijand van de katholieke Bosschenaren, sloeg ‘s-avonds de bliksem in de 85 meter lange toren. De houten met lood beklede toren die in 1529 gereed was gekomen brandde volledig af. Ook het interieur van de kerk liep door de brand grote schade op.
     Het jaar 1629 vormde een belangrijk keerpunt in de geschiedenis van Den Bosch en de Sint- Jan. In dat jaar veroverden de troepen van de Republiek der Verenigde Nederlanden onder leiding van Frederik Hendrik de stad. Dit betekende tevens het einde van de vrije uitoefening van het katholieke geloof. Alle mannelijke geestelijken moesten de stad verlaten en de kerkelijke goederen vervielen aan de Staten Generaal. Het mirakelbeeld van Onze Zoete Lieve Vrouwe werd naar Brussel gesmokkeld en keerde pas in 1853 terug naar ’s-Hertogenbosch. De Sint-Janskathedraal werd een gebedshuis voor de Nederduits Gereformeerde gemeente, katholieken waren voortaan aangewezen op schuilkerken. Hoewel vele kostbaarheden uit de Sint Jan verdwenen waren verrijkte de gereformeerde gemeente de Sint-Jan in deze periode met een ruim 5750 kilo wegende noteman klok en een aantal grote kroonluchters.
     Met de komst van de Franse troepen in 1794 en de stichting van de Bataafse Republiek kregen de katholieken kregen weer alle ruimte voor hun geloofsuitoefening. Hoewel Napoleon de katholieken in 1810 tijdens een bezoek aan Den Bosch de teruggave van de Sint-Jan beloofde, duurde het toch nog tot 11 december 1816 voordat de Sint-Jan bij koninklijk besluit van Willem I definitief aan de katholieken werd teruggegeven. Hierbij werd bepaald dat de katholieken een schadeloosstelling van 60.000 gulden aan de schatkist moesten betalen. De gemeente werd eigenaar van de strategisch belangrijke toren van de Sint-Jan.
     Door de eeuwen was de kathedraal danig in verval geraakt. In 1859 werd dan ook begonnen met de restauratie van het noordertransept. De eerste restauratieperiode verliep echter niet geheel vlekkeloos. Zo werd er gebruik gemaakt van een verkeerde, te veel leem bevattende steensoort en werden ijzeren verbindingsstukken gebruikt die op den duur gingen roesten. Ook architectonisch werd veel vrijheid genomen. Veel zaken in en aan de kerk werden vervangen door neogotische elementen. Dit neogotische denken had ook tot gevolg dat het barokke oksaal werd verkocht. Het zeer fraaie 17e eeuwse oksaal dat werd gemaakt door Coenraad van Norenborch belandde uiteindelijk in het Victoria en Albert museum in Londen, waar het een prominente plaats in de collectie kreeg. Naar aanleiding van de ophef die later over de verkoop ontstond werd in Nederland de Rijksdienst voor Monumentenzorg opgericht. Met het aantreden van een nieuwe architect, H. van Heeswijk, in 1909 werd behouden het nieuwe uitgangspunt bij de restauratie. In 1961 werd begonnen met een tweede restauratieperiode aan de tot basiliek uitgeroepen Sint-Jan, waarbij verkeerde steensoorten uit de eerste restauratie weer werden vervangen door goede steensoorten. Ook het interieur werd bij deze restauratie hersteld, waarbij oude verflagen weer zichtbaar werden gemaakt. In 2000 werden de restauratiewerkzaamheden aan dit UNESCO-monument weer ter hand genomen en duren tot op de dag van vandaag voort.