Het allereerste stationsgebouw van Nijmegen stond niet op de huidige plek, maar aan het Keizer Karelplein. Vanaf de plaats waar nu Concertgebouw De Vereeniging staat vertrokken van 1865 tot 1879 uitsluitend treinen naar Kleef (Duitsland). Pas na die vijftien jaar werd Nijmegen als laatste stad met meer dan 20.000 inwoners aangesloten op het nationale spoorwegnet. Dat had niet alleen te maken met lokale bestuurders die het nut van een spoorverbinding niet zagen, maar ook met de kosten van de brug over de Waal die voor de verbinding met Arnhem moest worden gemaakt. Het stationsgebouw in renaissancestijl dat in 1894 op de huidige locatie werd gebouwd, werd in 1944 zo zwaar beschadigd dat het werd gesloopt en vervangen door nieuwbouw. Het tegenwoordige gebouw stamt uit 1954 en is ontworpen door Sybold van Ravesteyn die ook het station van Den Bosch ontwierp. De oorspronkelijke overkapping is in dit ontwerp geïntegreerd. Het station heeft naast het hoogst voorkomende spoornummer van Nederland (spoor 35) een toilet dat in tegenstelling tot veel andere stations, zeker een bezoekje waard is.